← Trang chủ

Lơ xê mi lympho cấp ở trẻ em (Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em)

ICD-10 · C91.0Huyết học, Ung bướu✓ Đã pre-check💎 Chuyên khoa1832/QĐ-BYT (01/07/2022) — Bệnh lý huyết học
📖 Tổng quan bệnh học
Định nghĩa: Lơ xê mi lympho cấp (ALL) là một bệnh ung thư ác tính của hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát của các tế bào lympho non (lymphoblast) trong tủy xương, dẫn đến suy tủy và thâm nhiễm các cơ quan khác.
Dịch tễ: ALL là bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 25-30% tổng số ca ung thư nhi khoa, với tần suất mắc bệnh cao nhất ở trẻ từ 2 đến 5 tuổi.
Cơ chế bệnh sinh: Bệnh phát sinh do các đột biến gen mắc phải trong tế bào gốc tạo máu hoặc tế bào tiền thân lympho, dẫn đến sự rối loạn quá trình biệt hóa và tăng sinh không kiểm soát của lymphoblast. Các lymphoblast ác tính này tích tụ trong tủy xương, chèn ép và ức chế sự phát triển của các dòng tế bào máu bình thường (hồng cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu), gây ra suy tủy. Đồng thời, chúng có khả năng xâm nhập vào máu ngoại vi và các cơ quan khác như hạch bạch huyết, lách, gan, hệ thần kinh trung ương và tinh hoàn, gây ra các triệu chứng thâm nhiễm.
Phân loại: Phân loại chính theo dòng tế bào gồm lơ xê mi lympho cấp dòng B (B-ALL) và lơ xê mi lympho cấp dòng T (T-ALL), trong đó B-ALL chiếm đa số các trường hợp.
Bước 1. Bệnh sử và lý do đến khám
📚 Theo Y văn
  • Lý do đến khám
    • Sốt kéo dài, không rõ nguyên nhân, kém đáp ứng với kháng sinh
    • Mệt mỏi, xanh xao, da niêm nhợt nhạt (thiếu máu)
    • Chảy máu bất thường (chảy máu cam, chảy máu chân răng, xuất huyết dưới da)
    • Đau xương, đau khớp, đi khập khiễng, không chịu đi bộ
    • Sưng hạch, gan to, lách to
    • Đau đầu, nôn, buồn nôn, thay đổi tri giác (nghi ngờ thâm nhiễm thần kinh trung ương)
  • Bệnh sử/diễn tiến
    • Khởi phát thường cấp tính hoặc bán cấp với các triệu chứng không đặc hiệu
    • Triệu chứng tiến triển nhanh chóng trong vài tuần đến vài tháng
    • Các triệu chứng liên quan đến suy tủy (thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết) và thâm nhiễm cơ quan (gan, lách, hạch, xương, thần kinh trung ương, tinh hoàn)
📖 Nguồn: Y văn lâm sàng chuẩn (vd. UpToDate, NCCN Guidelines)
💬 Góp ý bước này
Bước 2. Tiền sử, yếu tố nguy cơ
📋 Theo Bộ Y tế
  • Yếu tố nguy cơ
    • Hầu hết các trường hợp không do di truyền mà do thay đổi di truyền somatic
📚 Theo Y văn
  • Các yếu tố nguy cơ khác (theo y văn)
    • Hội chứng Down và các hội chứng di truyền khác (ví dụ: hội chứng Bloom, thiếu máu Fanconi, hội chứng Klinefelter, hội chứng Li-Fraumeni, Ataxia-telangiectasia)
    • Tiếp xúc với bức xạ ion hóa (ví dụ: xạ trị trước đó)
    • Tiếp xúc với một số hóa chất (ví dụ: benzen, một số thuốc hóa trị)
    • Tiền sử gia đình có người mắc bệnh bạch cầu (hiếm gặp)
📖 Nguồn: Y văn lâm sàng chuẩn (vd. UpToDate, NCCN Guidelines)
💬 Góp ý bước này
Bước 3. Triệu chứng, dấu hiệu
📋 Theo Bộ Y tế
  • Triệu chứng toàn thân
    • Mệt mỏi, gầy sút cân, chán ăn
    • Sốt: Thường gặp sốt thất thường, kém đáp ứng với điều trị kháng sinh
  • Triệu chứng thâm nhiễm
    • Hạch to, hạch to khu trú hoặc toàn thân
    • Lách to
    • Gan to
    • Đau xương: Biểu hiện sớm như đi khập khiễng, không chịu đi bộ, đau khớp, đau các xương dài
    • Thần kinh trung ương: Đau đầu, nôn và buồn nôn, li bì hoặc kích thích, cứng gáy, phù gai thị, liệt thần kinh sọ
    • Hệ sinh dục-tiết niệu: Ít gặp, tinh hoàn to, đau
    • Đường tiêu hóa: Ít gặp, có thể gặp thâm nhiễm đại tràng gây hội chứng như thương hàn, hoặc hoại tử và chảy máu thành ruột như viêm ruột
💬 Góp ý bước này
Bước 4. Hội chứng
📋 Theo Bộ Y tế
  • Hội chứng thiếu máu
    • Từ nhẹ đến nặng
  • Hội chứng xuất huyết
  • Hội chứng nhiễm trùng
  • Hội chứng thâm nhiễm đại tràng
    • Gây hội chứng như thương hàn, hoặc hoại tử và chảy máu thành ruột như viêm ruột
📚 Theo Y văn
  • Bệnh lơ xê mi lympho cấp ở trẻ em thường biểu hiện với các hội chứng lâm sàng chính sau:
  • Hội chứng thiếu máu: Da xanh xao, niêm mạc nhợt nhạt; mệt mỏi, kém hoạt bát; khó thở khi gắng sức; tim đập nhanh; chóng mặt; đau đầu.
  • Hội chứng xuất huyết: Chấm xuất huyết, mảng bầm tím dưới da; chảy máu cam; chảy máu chân răng; rong kinh (ở bé gái); tiểu máu; đi ngoài phân đen; xuất huyết nội sọ.
  • Hội chứng nhiễm trùng: Sốt (thường cao, kéo dài); rét run; mệt mỏi; viêm họng, viêm amidan; viêm phổi; nhiễm trùng da, niêm mạc; nhiễm trùng tiết niệu.
  • Hội chứng thâm nhiễm đại tràng: Đau bụng; tiêu chảy (có thể có máu); táo bón; mót rặn; chướng bụng; có thể sờ thấy khối ở bụng; các dấu hiệu của viêm ruột hoại tử hoặc thủng ruột.
📖 Nguồn: Y văn lâm sàng chuẩn (tham khảo: Williams Hematology)
💬 Góp ý bước này
Bước 5. Chẩn đoán phân biệt
🔀 Chẩn đoán phân biệt (bấm tên bệnh để mở bài)
Thiếu máu bất sản (Aplastic Anemia) — Thiếu máu bất sản thường có giảm cả 3 dòng tế bào máu ngoại vi nhưng tủy xương nghèo tế bào, không có tế bào non ác tính. Lơ xê mi cấp có tủy xương giàu tế bào với >20% blast.
Ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) — ITP chỉ giảm tiểu cầu đơn thuần, không có thiếu máu hay giảm bạch cầu hạt, tủy xương bình thường hoặc tăng sinh mẫu tiểu cầu. Lơ xê mi cấp thường có giảm các dòng khác và tế bào blast trong tủy.
Bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng (Infectious Mononucleosis) — Gây ra bởi virus Epstein-Barr, có thể gây sốt, hạch to, lách to, tăng bạch cầu lympho không điển hình. Tuy nhiên, các tế bào lympho này không phải blast ác tính, và xét nghiệm huyết thanh học EBV dương tính. Tủy xương bình thường.
Viêm khớp dạng thấp thiếu niên (Juvenile Idiopathic Arthritis - JIA) — Có thể gây đau khớp, sốt, hạch to, lách to. Tuy nhiên, các xét nghiệm máu thường cho thấy viêm (CRP, ESR tăng), không có tế bào blast trong máu ngoại vi hay tủy xương. Các triệu chứng khớp thường nổi bật hơn và có tính chất viêm khớp rõ ràng.
U lympho (Lymphoma) — U lympho thường biểu hiện bằng hạch to khu trú hoặc toàn thân, có thể có triệu chứng B (sốt, sút cân, đổ mồ hôi đêm). Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết hạch. Trong u lympho, tế bào ác tính chủ yếu ở hạch hoặc các cơ quan đặc, không có blast trong tủy xương hoặc máu ngoại vi (trừ khi có xâm lấn tủy).
💬 Góp ý bước này
Bước 6. Cận lâm sàng, xét nghiệm
📋 Theo Bộ Y tế
  • Huyết đồ
    • Bạch cầu: Số lượng tăng, bình thường hoặc giảm, có thể có bạch cầu non ra máu ngoại vi (nguyên bào lympho)
    • Huyết sắc tố: Thường giảm, mức độ từ nhẹ đến nặng
    • Tiểu cầu: Thường giảm hoặc có thể bình thường
  • Tủy đồ
    • Tỷ lệ tế bào non ác tính trong tủy ≥ 20%
    • Mẫu tiểu cầu giảm
  • Hóa học tế bào
    • PAS (+)
    • Soudan - black (-)
    • Peroxydase (-)
  • Miễn dịch tế bào
    • Dấu ấn tế bào non: CD34 (+), HLA-DR (+), TdT (+)
    • Dòng lympho B (85%): Pro B-ALL (HLA-DR+, TdT+, CD19+ (5%)); Common ALL (HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+ (65%)); Pre B-ALL (HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10±, cytoplasmic IgM+ (15%))
    • Dòng Lympho T (15%): Pre T-ALL (TdT+, Cytoplasmic CD3+, CD7+ (2%)); T cell-ALL (TdT+, Cytoplasmic CD3+, CD1a/2/3+, CD5+ (13%))
  • Di truyền tế bào và sinh học phân tử
    • Bất thường về NST: Giảm bội (hypodiploid) < 46NST; 46 NST với cấu trúc bất thường (pseudodiploid); Trên lưỡng bội 47-50 NST (hyperdiploid); > 50 NST (hyper-hyperdiploid)
    • Các đột biến gen: Gen kết hợp TEL-AML1 tạo bởi chuyển đoạn t(12;21) (p13q22) (22% của Pre-B ALL); Gen kết hợp BCR-ABL tạo bởi chuyển đoạn t(9;22) (q34q11) (3% ALL trẻ em); Tái sắp xếp gen MLL tại vị trí 11q23 (ảnh hưởng 80% của trẻ nhũ nhi, 3% của ALL trẻ lớn); Các chuyển đoạn gen của lơ xê mi lympho B cấp liên quan gen MYC trên NST 8q24 (80% B-ALL có t(8;14) (q24;q32)); > 50% trường hợp Lơ xê mi lympho T cấp có đột biến hoạt động liên quan đến gen NOTCH1
  • Sinh thiết tủy xương
    • Có thể được chỉ định trong trường hợp tủy nghèo tế bào, tỷ lệ blast < 20% tế bào có nhân trong tủy
  • Sinh hóa máu
    • Chức năng gan, thận
    • Acid uric
    • LDH
  • Đông máu cơ bản
    • Fibrinogen, PT, APTT, TT
    • Nghiệm pháp rượu
    • D-dimer
  • Các virus
    • HBV, HCV, HIV, EBV, CMV
  • Định nhóm máu hồng cầu
    • ABO, Rh(D)
  • Điện tâm đồ và siêu âm tim
  • Chẩn đoán hình ảnh
    • X-quang tim phổi
    • Siêu âm ổ bụng, siêu âm tim
  • Xét nghiệm dịch não tủy
  • Xét nghiệm HLA
    • Nhóm 1: HLA-A; HLA-B; HLA-C
    • Nhóm 2: HLA-DR; HLA-DQ
🔬 Cận lâm sàng — theo độ đặc hiệu
🥇 Khẳng định chẩn đoán
Tỷ lệ tế bào non ác tính trong tủy
≥ 20% — Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định lơ xê mi cấp
🔬 Đặc hiệu cao
Hóa học tế bào: PAS
(+) — Dương tính hỗ trợ chẩn đoán dòng lympho
Hóa học tế bào: Soudan - black
(-) — Âm tính hỗ trợ chẩn đoán dòng lympho (phân biệt với dòng tủy)
Hóa học tế bào: Peroxydase
(-) — Âm tính hỗ trợ chẩn đoán dòng lympho (phân biệt với dòng tủy)
Dấu ấn tế bào non: CD34
(+) — Dương tính cho tế bào non
Dấu ấn tế bào non: HLA-DR
(+) — Dương tính cho tế bào non
Dấu ấn tế bào non: TdT
(+) — Dương tính cho tế bào non lympho
Dấu ấn dòng lympho B: CD19
(+) — Dương tính cho dòng lympho B
Dấu ấn dòng lympho B: CD10
(+) — Dương tính cho Common ALL
Dấu ấn dòng lympho B: cytoplasmic IgM
(+) — Dương tính cho Pre B-ALL
Dấu ấn dòng lympho T: Cytoplasmic CD3
(+) — Dương tính cho dòng lympho T
Dấu ấn dòng lympho T: CD7
(+) — Dương tính cho Pre T-ALL
Dấu ấn dòng lympho T: CD1a/2/3
(+) — Dương tính cho T cell-ALL
Dấu ấn dòng lympho T: CD5
(+) — Dương tính cho T cell-ALL
NST: Giảm bội (hypodiploid)
< 46NST — Bất thường NST, yếu tố tiên lượng
NST: Trên lưỡng bội (hyperdiploid)
47-50 NST — Bất thường NST, yếu tố tiên lượng
Đột biến gen: TEL-AML1 (t(12;21))
Dương tính — Gen kết hợp, 22% của Pre-B ALL, yếu tố tiên lượng
Đột biến gen: BCR-ABL (t(9;22))
Dương tính — Gen kết hợp, 3% ALL trẻ em, yếu tố tiên lượng xấu (Philadelphia chromosome)
Tái sắp xếp gen MLL (11q23)
Dương tính — Ảnh hưởng 80% trẻ nhũ nhi, 3% ALL trẻ lớn, yếu tố tiên lượng xấu
Đột biến gen: MYC (8q24)
Dương tính (t(8;14)) — Liên quan lơ xê mi lympho B cấp, 80% B-ALL có t(8;14)
Đột biến gen: NOTCH1
Hoạt động — > 50% trường hợp Lơ xê mi lympho T cấp có đột biến hoạt động
📊 Hỗ trợ/gợi ý
Bạch cầu non (nguyên bào lympho) trong máu ngoại vi
Có thể có — Gợi ý bệnh bạch cầu cấp
Acid uric máu
> 8 mg/dL (476 µmol/L) hoặc tăng > 25% so với nền, gợi ý nguy cơ hội chứng ly giải u (theo Y văn) — Đánh giá nguy cơ hội chứng ly giải u
LDH máu
> 2 lần giới hạn trên bình thường (ULN) hoặc tăng > 25% so với nền, gợi ý nguy cơ hội chứng ly giải u và khối u lớn (theo Y văn) — Đánh giá khối u, nguy cơ hội chứng ly giải u
Fibrinogen
200-400 mg/dL (2.0-4.0 g/L), giá trị bình thường. Giảm có thể gợi ý rối loạn đông máu (theo Y văn) — Đánh giá đông máu cơ bản
D-dimer
< 0.5 µg/mL FEU (hoặc < 500 ng/mL FEU), giá trị bình thường. Tăng gợi ý hoạt hóa đông máu, nguy cơ huyết khối (theo Y văn) — Đánh giá đông máu cơ bản, nguy cơ huyết khối
🔍 Tầm soát
Siêu âm tim, Điện tâm đồ
Siêu âm tim: Chức năng tâm thu (EF) > 55%, không có bất thường cấu trúc. Điện tâm đồ: Nhịp xoang đều, không rối loạn nhịp, không dấu hiệu thiếu máu cơ tim (theo Y văn) — Đánh giá chức năng tim trước điều trị (đặc biệt trước anthracycline)
X-quang tim phổi, Siêu âm ổ bụng
X-quang tim phổi: Không có khối u trung thất, không thâm nhiễm phổi. Siêu âm ổ bụng: Không có gan lách hạch to, không thâm nhiễm các cơ quan (theo Y văn) — Đánh giá thâm nhiễm các cơ quan, khối u trung thất
• Tầm soát/Đặc hiệu cao
Xét nghiệm dịch não tủy
Không có tế bào blast và số lượng bạch cầu < 5 tế bào/µL (CNS1), là bình thường. Có tế bào blast hoặc bạch cầu ≥ 5 tế bào/µL gợi ý thâm nhiễm thần kinh trung ương (theo Y văn) — Đánh giá thâm nhiễm thần kinh trung ương
💬 Góp ý bước này
Bước 7. Chẩn đoán xác định
📋 Theo Bộ Y tế
  • Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định
    • Dựa trên các tiêu chuẩn lâm sàng, hình thái học, nhuộm hóa học tế bào, phân loại miễn dịch và các biến đổi di truyền đặc trưng của dòng lympho
    • Nguyên bào lympho chiếm trên 20% tế bào có nhân trong tủy
    • Mang dấu ấn miễn dịch đặc trưng dòng lympho
💬 Góp ý bước này
Bước 8. Chẩn đoán mức độ/giai đoạn
📋 Theo Bộ Y tế
  • Phân nhóm nguy cơ theo phác đồ FRALLE 2000
    • Phân nhóm nguy cơ tổng quát: Nguy cơ chuẩn (A), Nguy cơ cao (B), Nguy cơ rất cao (T)
    • Các nhóm cụ thể căn cứ vào kết quả điều trị tấn công
  • Tiêu chuẩn phân nhóm nguy cơ FRALLE 2000
    • Nhóm A: Nguy cơ chuẩn (Standard risk)
    • Lơ xê mi lympho B cấp, 1-10 tuổi, số lượng bạch cầu ≤ 50G/L và có đủ các yếu tố:
    • Không có thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương
    • Không có t(9;22), t(4;11) hoặc bộ nhiễm sắc thể < 44
    • BCR-ABL hay MLL-AF4 âm tính
    • Không hiện diện sự tái sắp xếp gen MLL phát hiện bằng kỹ thuật Southern blot hay FISH cho trường hợp CD10 (+) yếu
    • CD10 (+)
    • Không có trisomy 21
    • Không điều trị corticoid trước đó
    • Không phải ALL thể L3
    • Nhóm A được chia ra 3 phân nhóm A1, A2, A3 ở ngày 21 dựa vào đánh giá tế bào blast trong tủy vào ngày 21 (bất kể sự nhạy cảm với corticoid vào ngày 8 hay không):
    • Blast < 5% (týp M1): Nhóm A1
    • Blast 6-25% (týp M2): Nhóm A2
    • Blast > 25% (týp M3): Nhóm A3
    • Người bệnh có MRD (+) (≥ 10-2) vào ngày 35-42 sẽ được chuyển sang nhóm A3 bất kể lúc đầu thuộc nhóm nào
    • Nhóm B: Nguy cơ cao (high risk)
    • Lơ xê mi lympho B cấp de novo và có từ một trong những tiêu chuẩn sau:
    • Tuổi > 10
    • Có thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương
    • Bạch cầu > 50G/L
    • Có t(9;22), t(4;11) hoặc bộ NST < 44
    • BCR-ABL hay MLL-AF4 dương tính
    • Hiện diện sự tái sắp xếp gen MLL phát hiện bằng kỹ thuật Southern blot hay FISH cho trường hợp CD10 (+) yếu
    • Xếp nhóm B1 và B2 vào ngày 21 của điều trị tấn công dựa vào sự nhạy cảm với corticoid vào ngày 8 và nhạy cảm hóa trị vào ngày 21:
    • Nhóm B1 (Tất cả các tiêu chuẩn sau): Không có thể thiểu bội < 44, hoặc t(4;11) hoặc t(9;22); Không có gen MLL-AF4 hay BCR-ABL; Nhạy cảm corticoid ngày 8; Nhạy cảm hóa trị ngày 21
    • Nhóm B2 (Chỉ có từ 1 trong các tiêu chuẩn): Có thể thiểu bội < 44, hoặc t(4;11) hoặc t(9;22); Có gen MLL-AF4 hay BCR-ABL; Kháng corticoid ngày 8; Kháng hóa trị ngày 21; MRD (+) (≥ 10-2) vào ngày 35-42
    • Nhóm T: Lơ xê mi lympho T cấp
    • Chia nhóm T1 và T2 dựa vào tiêu chuẩn:
    • Nhóm T1 (Khi có đủ cả 3 tiêu chuẩn): Nhạy cảm corticoid ngày 8; Nhạy cảm hóa trị ngày 21; MRD ngày 35 < 10-2
    • Nhóm T2 (Có từ 1 trong 3 tiêu chuẩn): Kháng corticoid ngày 8; Kháng hóa trị ngày 21; MRD ngày 35 > 10-2
  • Các thăm dò xác định giai đoạn/mức độ nặng
    • Đánh giá thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương (CNS): Dựa vào xét nghiệm dịch não tủy (có tế bào blast), triệu chứng lâm sàng (đau đầu, nôn, buồn nôn, li bì, cứng gáy, phù gai thị, liệt thần kinh sọ)
    • Đánh giá thâm nhiễm tinh hoàn: Khám lâm sàng (tinh hoàn to, đau)
    • Đánh giá thâm nhiễm các cơ quan khác: Siêu âm ổ bụng (gan, lách, hạch), X-quang tim phổi (khối u trung thất)
    • Đánh giá đáp ứng sớm với điều trị (nhạy cảm corticoid ngày 8, nhạy cảm hóa trị ngày 21): Dựa vào huyết đồ và tủy đồ
    • Đánh giá bệnh tồn dư tối thiểu (MRD) vào ngày 35-42: Xác định tình trạng lui bệnh và đánh giá MRD lần 1, là yếu tố quan trọng để điều chỉnh nhóm nguy cơ
💬 Góp ý bước này
Bước 9. Chẩn đoán nguyên nhân
📋 Theo Bộ Y tế
  • Nguyên nhân chính
    • Tăng sinh ác tính các tế bào dòng lympho của hệ thống tạo máu
    • Hầu hết các trường hợp không do di truyền mà do thay đổi di truyền somatic
  • Các bất thường di truyền tế bào và sinh học phân tử
    • Bất thường về NST: Giảm bội (hypodiploid) < 46NST; 46 NST với cấu trúc bất thường (pseudodiploid); Trên lưỡng bội 47-50 NST (hyperdiploid); > 50 NST (hyper-hyperdiploid)
    • Các đột biến gen: Gen kết hợp TEL-AML1 tạo bởi chuyển đoạn t(12;21) (p13q22); Gen kết hợp BCR-ABL tạo bởi chuyển đoạn t(9;22) (q34q11); Tái sắp xếp gen MLL tại vị trí 11q23; Các chuyển đoạn gen của lơ xê mi lympho B cấp liên quan gen MYC trên NST 8q24; Đột biến hoạt động liên quan đến gen NOTCH1 (trong Lơ xê mi lympho T cấp)
💬 Góp ý bước này
Bước 10. Điều trị
📋 Theo Bộ Y tế
  • Các phác đồ điều trị
    • Căn cứ vào các nhóm nguy cơ
    • Thường sử dụng các phác đồ đa hóa trị liệu như: FRALLE 2000, NOPHO, BFM, UK, CCG 1961, CCG1991, COG, COALL, Study VII…
    • Phác đồ thường được sử dụng hiện nay là phác đồ FRALLE 2000
  • Các giai đoạn điều trị theo FRALLE 2000
    • Giai đoạn cảm ứng
    • Điều trị tấn công
    • Điều trị củng cố
    • Điều trị tăng cường 1
    • Điều trị trung gian
    • Điều trị tăng cường 2
    • Điều trị duy trì
  • Lưu ý đặc biệt
    • Trường hợp bệnh nhi có nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+) hoặc có gen BCR-ABL1 có thể điều trị bằng phác đồ hóa chất kết hợp với thuốc ức chế Tyrosine kinase thế hệ 1 hoặc các thuốc thế hệ tiếp theo như Imatinib
    • Phác đồ CAALL -F01 năm 2017 cải tiến từ phác đồ FRALLE, thay thế L-asparaginase bằng chế phẩm thế hệ tiếp theo
  • Điều trị tái phát
    • Điều trị hóa chất phác đồ tái phát: Có thể lựa chọn một trong các phác đồ BFM-REZ 85, COPRALL 2005, FLAG, FLAG-Daunorubicin, FLAG-IDA, Mito-FLAG
    • Sau đó ghép tủy đồng loài (chỉ định ghép xem trong bài ghép tế bào gốc tạo máu)
    • Tái phát thần kinh trung ương hay tái phát tinh hoàn đơn thuần: Sử dụng phác đồ O2P2 (Mỹ)
💊 Điều trị — nhóm theo cơ chế (thuốc cùng nhóm thay thế được nhau)
💊 Liều tham khảo
Liều dưới đây chỉ để học/định hướng — luôn đối chiếu phác đồ hiện hành, cân nặng và chức năng gan–thận trước khi dùng.
📚 Bối cảnh: Điều trị lơ xê mi lympho cấp ở trẻ em là một quá trình phức tạp, kéo dài, đòi hỏi sự phối hợp đa chuyên khoa. Mục tiêu là đạt lui bệnh hoàn toàn, ngăn ngừa tái phát và giảm thiểu độc tính. Các phác đồ điều trị thường dựa trên hóa trị liệu đa thuốc, kết hợp với điều trị dự phòng và điều trị thâm nhiễm thần kinh trung ương (tiêm tủy sống, xạ trị). Phân nhóm nguy cơ dựa trên các yếu tố lâm sàng, sinh học và đáp ứng sớm với điều trị là rất quan trọng để cá thể hóa phác đồ, tối ưu hóa hiệu quả và giảm tác dụng phụ. Ghép tế bào gốc tạo máu được xem xét cho các trường hợp nguy cơ cao hoặc tái phát.
Corticosteroids
⚙ Chống viêm, ức chế miễn dịch, gây chết tế bào lympho ác tính (lympholysis).
💊 Methylprednisolone
60mg/m2/ngày · uống hay truyền tĩnh mạch, chia 2 lần
💊 Dexamethasone
6 mg/m2/ngày · uống/tĩnh mạch, chia 3 lần
💊 Prednisone
40mg/m2/ngày · uống hoặc tĩnh mạch, chia 3 lần
↔ Các thuốc này được sử dụng trong các giai đoạn cảm ứng, tấn công, củng cố, tăng cường và duy trì, tùy thuộc vào phác đồ và nhóm nguy cơ. Dexamethasone thường được ưu tiên hơn Prednisone/Methylprednisolone do khả năng thâm nhập TKTW tốt hơn và hiệu quả chống bạch cầu cao hơn, nhưng cũng có thể có độc tính cao hơn.
Thuốc chống chuyển hóa (Antimetabolites)
⚙ Can thiệp vào quá trình tổng hợp DNA và RNA của tế bào, ức chế sự phát triển của tế bào ung thư.
💊 Methotrexate (MTX)
25 mg/m2/lần (uống) hoặc 5.000mg/m2/ngày (truyền tĩnh mạch/24 giờ) hoặc 1g/m2 (truyền tĩnh mạch trong 36h) · uống hoặc truyền tĩnh mạch
💊 Mercaptopurine (6-MP)
75 mg/m2/ngày hoặc 50 mg/m2/ngày hoặc 100 mg/m2/ngày · uống
💊 Cytarabine (Ara-C)
2g/m2/mỗi lần x 2 lần/ngày (tổng cộng 8g/m2) hoặc 30mg/m2 x 2 lần/ngày (tiêm dưới da) hoặc 3g/m2/12h (truyền tĩnh mạch) hoặc 300/m2 (truyền tĩnh mạch) · truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da
↔ Methotrexate liều cao cần dùng kèm thuốc giải Acid folinic. Mercaptopurine và Methotrexate là thuốc nền trong giai đoạn duy trì. Cytarabine được dùng trong các đợt củng cố và tăng cường.
Thuốc alkyl hóa (Alkylating agents)
⚙ Gây tổn thương DNA của tế bào ung thư, ngăn chặn sự sao chép và phân chia tế bào.
💊 Cyclophosphamide
500mg/m2/lần x 2lần/ngày (tổng cộng 2g/m2) hoặc 1.000 mg/m2 hoặc 1g/m2/ngày hoặc 400 mg/m2 · truyền tĩnh mạch
↔ Cyclophosphamide thường được dùng trong các đợt củng cố và tăng cường. Cần dùng kèm Mesna để dự phòng viêm bàng quang xuất huyết.
Anthracyclines
⚙ Gây độc tế bào bằng cách xen kẽ vào DNA, ức chế topoisomerase II và tạo ra các gốc tự do, dẫn đến chết tế bào.
💊 Daunorubicin (DNR)
40 mg/m2 hoặc 30mg/m2/lần hoặc 50 mg/m2 · truyền tĩnh mạch trong 60 phút
💊 Doxorubicin (ADR)
25 mg/m2 hoặc 40mg/m2/ngày · truyền tĩnh mạch trong 60 phút
↔ Anthracyclines là thành phần quan trọng trong giai đoạn tấn công và tăng cường. Cần theo dõi chức năng tim (siêu âm tim, điện tim) trước và trong quá trình điều trị do nguy cơ độc tính trên tim.
Alkaloids từ cây dừa cạn (Vinca alkaloids)
⚙ Ức chế sự hình thành vi ống, gây ngừng phân bào ở kỳ giữa và dẫn đến chết tế bào.
💊 Vincristine (VCR)
1,5 mg/m2 (không quá 2 mg) · tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch
↔ Vincristine là thuốc chủ chốt trong hầu hết các giai đoạn điều trị. Cần lưu ý độc tính thần kinh ngoại biên.
Enzymes
⚙ Thủy phân L-asparagine, một axit amin cần thiết cho sự sống của tế bào bạch cầu cấp, dẫn đến chết tế bào.
💊 L-Asparaginase
6.000 UI/m2 hoặc 20.000 UI/m2 hoặc 10.000UI/m2 · tiêm bắp/tiêm tĩnh mạch trong 60 phút hoặc truyền tĩnh mạch
↔ L-Asparaginase là thuốc quan trọng trong giai đoạn cảm ứng và tăng cường. Cần theo dõi phản ứng dị ứng, viêm tụy, rối loạn đông máu.
Chất ức chế Topoisomerase
⚙ Ức chế enzyme topoisomerase II, gây đứt gãy DNA và ngăn chặn sự sao chép tế bào.
💊 Etoposide (VP-16)
150mg/m2/ngày hoặc 165 mg/m2 · truyền tĩnh mạch/1 giờ
↔ Etoposide được sử dụng trong các đợt củng cố và tăng cường.
Thuốc ức chế Tyrosine kinase (TKI)
⚙ Ức chế hoạt động của enzyme tyrosine kinase, đặc biệt là BCR-ABL, ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư.
💊 Imatinib
340mg/m2 · uống
↔ Chỉ định cho bệnh nhân ALL có nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+) hoặc gen BCR-ABL1 dương tính, kết hợp với hóa trị liệu.
Điều trị dự phòng và điều trị thâm nhiễm thần kinh trung ương (TKTW)
⚙ Tiêm hóa chất trực tiếp vào dịch não tủy để tiêu diệt tế bào ung thư đã thâm nhiễm hoặc dự phòng thâm nhiễm TKTW. Xạ trị TKTW để diệt tế bào ung thư và dự phòng tái phát.
💊 Methotrexate (IT)
Theo tuổi người bệnh · tiêm tủy sống
💊 Cytarabine (IT)
Theo tuổi người bệnh · tiêm tủy sống
💊 Depomedrol (Methylprednisolone) (IT)
Theo tuổi người bệnh · tiêm tủy sống
↔ Tiêm tủy sống 3 thuốc (MTX, Cytarabine, Depomedrol/Methylprednisolone) là phương pháp chính. Xạ trị TKTW được chỉ định cho các trường hợp nguy cơ cao hoặc có thâm nhiễm TKTW lúc chẩn đoán, đặc biệt ở trẻ > 4 tuổi.
Xạ trị
⚙ Sử dụng bức xạ ion hóa để tiêu diệt tế bào ung thư.
↔ Xạ trị dự phòng thần kinh trung ương: Được thực hiện cho tất cả người bệnh trẻ em trên 4 tuổi từ ngày 40-55 với liều 18Gy cho đến C2. Trẻ dưới 4 tuổi sẽ không được xạ trị và được bổ sung thêm hóa trị liệu với MTX + IT vào ngày 43. Xạ trị điều trị thần kinh trung ương: Dành cho người bệnh có tổn thương thần kinh trung ương lúc chẩn đoán (CNS+) vào khoảng ngày 40-55. Liều xạ trị là 24Gy cho đến C2 cho trẻ > 4 tuổi, và liều này giảm xuống 18Gy cho trẻ < 4 tuổi. Đối với nhóm B1 có tổn thương thần kinh trung ương lúc chẩn đoán: Xạ trị cho những người bệnh này vào khoảng ngày 40-55. Tổng liều xạ trị là 24Gy cho đến C2 cho trẻ > 4 tuổi, và liều này giảm xuống 18Gy cho trẻ < 4 tuổi.
Điều trị hỗ trợ
⚙ Giảm thiểu tác dụng phụ của hóa trị và duy trì tình trạng ổn định của bệnh nhân.
💊 Mesna
Tổng liều bằng 2 lần tổng liều cyclophosphamide · truyền tĩnh mạch trước cyclophosphamide 30 phút, sau cyclophosphamide 4 giờ và 8 giờ
💊 G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor)
150 μg/m2/ngày (= 5 μg/kg/ngày) · tiêm dưới da
💊 Acid folinic (Leucovorin)
15 mg/m2 · tiêm tĩnh mạch chậm
💊 Co-trimoxazol (Bactrim)
25mg/kg x 1 liều, 3 ngày mỗi tuần · uống
↔ Dịch truyền được sử dụng để duy trì cân bằng nước điện giải và hỗ trợ chức năng thận. Mesna được dùng để bảo vệ bàng quang khi dùng Cyclophosphamide. G-CSF giúp kích thích tủy xương sản xuất bạch cầu hạt. Acid folinic là thuốc giải độc cho Methotrexate liều cao. Co-trimoxazol được dùng để dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jirovecii.
⚕️ Khuyến cáo BHYT: Khi kê đơn, đối chiếu Danh mục & điều kiện/tỷ lệ thanh toán theo Thông tư 20/2022/TT-BYT (áp dụng cùng TT 37/2024/TT-BYT từ 01/01/2025). Thuốc điều trị đích/miễn dịch/giá cao thường có ĐIỀU KIỆN chi trả — cần kiểm tra trước khi kê.
💬 Góp ý bước này
Bước 11. Chống chỉ định, điều chỉnh theo bệnh kèm
📋 Theo Bộ Y tế
  • Chống chỉ định tiêm tủy sống (IT)
    • Tiểu cầu < 100G/L (đối với IT chỉ với methotrexate vào ngày 1)
    • Bạch cầu cao có triệu chứng
    • U trung thất to
    • Người bệnh đã xạ trị thần kinh trung ương (không được tiêm tủy sống nữa)
  • Điều chỉnh liều/ngừng thuốc
    • Ngừng co-trimoxazol 3 ngày trước và 5 ngày sau khi dùng MTX liều cao
    • Hóa trị ngày 36, 43 được tiếp tục bất kể số lượng tế bào máu, với điều kiện không có vấn đề về lâm sàng (trong giai đoạn tăng cường 1 và tăng cường 2 nhóm A3)
    • Trường hợp lâm sàng ổn định, giai đoạn trung gian (nhóm A1/A2) được tiếp tục khi bạch cầu trung tính > 0,5G/L và tiểu cầu > 50G/L
    • Giai đoạn tăng cường 2 (nhóm A1/A2) được tiếp tục khi bạch cầu trung tính > 0,5G/L và tiểu cầu > 50G/L
    • Điều kiện duy trì mỗi tháng khi bạch cầu trung tính > 0,5G/L, tiểu cầu > 100G/L
  • Theo dõi đặc biệt
    • Siêu âm tim, điện tim trước mỗi mũi doxorubicin (do nguy cơ độc tính trên tim)
📚 Theo Y văn
  • Chống chỉ định chung của hóa trị liệu
    • Suy gan, suy thận nặng không kiểm soát được
    • Nhiễm trùng nặng đang hoạt động không được kiểm soát
    • Tình trạng toàn thân quá yếu (ECOG performance status kém)
    • Dị ứng nghiêm trọng với các thuốc hóa trị
  • Điều chỉnh theo bệnh kèm
    • Bệnh nhân suy gan, suy thận: Cần điều chỉnh liều các thuốc hóa trị được chuyển hóa hoặc thải trừ qua gan/thận
    • Bệnh nhân có bệnh tim mạch: Cần thận trọng khi sử dụng anthracycline, theo dõi chức năng tim chặt chẽ
    • Bệnh nhân có bệnh thần kinh: Cần theo dõi độc tính thần kinh của vincristine
📖 Nguồn: Y văn lâm sàng chuẩn (vd. UpToDate, NCCN Guidelines)
💬 Góp ý bước này
Bước 12. Theo dõi đáp ứng
📋 Theo Bộ Y tế
  • Tiêu chuẩn đánh giá lui bệnh (theo NCCN 2016)
    • Lui bệnh hoàn toàn về mặt huyết học (CR):
    • Không phát hiện tế bào ác tính trong máu ngoại vi hay biểu hiện thâm nhiễm ngoài tủy (hết các triệu chứng gan to, lách, hạch to, thâm nhiễm thần kinh trung ương)
    • Phục hồi các dòng tế bào sinh máu trong tủy; Tỷ lệ blast < 5% tổng số tế bào có nhân trong tủy
    • Số lượng tuyệt đối bạch cầu đoạn máu ngoại vi > 1 G/l
    • Số lượng tiểu cầu > 100 G/l
    • Không tái phát trong vòng 4 tuần
    • Lui bệnh không hoàn toàn về mặt huyết học (CRi): Có đầy đủ tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn ngoại trừ:
    • Số lượng bạch cầu hạt máu ngoại vi < 1 G/l
    • Số lượng tiểu cầu < 100 G/l
    • Không lui bệnh về mặt huyết học (NR): Không đạt được các tiêu chuẩn CR khi kết thúc điều trị cảm ứng
  • Bilan trong quá trình điều trị
    • Huyết đồ ngày 8: Xác định tình trạng nhạy cảm corticoid
    • Tủy đồ ngày 21: Xác định tình trạng nhạy cảm hóa trị liệu
    • Tủy đồ + MRD vào ngày 35-42: Xác định tình trạng lui bệnh và đánh giá MRD lần 1
    • Tủy đồ + MRD vào ngày 21/29 giai đoạn củng cố: Đánh giá MRD lần 2, dành cho các người bệnh có MRD (+) vào ngày 35-42. Xét nghiệm MRD có thể được đánh giá vào mỗi giai đoạn tiếp theo nếu người bệnh có MRD (+) trước đó và được đánh giá lại trước khi người bệnh điều trị duy trì
    • Tủy đồ trước mỗi một giai đoạn điều trị (tấn công, củng cố, tăng cường 1, trung gian, tăng cường 2)
    • Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh và thăm dò chức năng: XQ tim phổi, siêu âm ổ bụng, siêu âm tim và CT-scanner, MRI nếu có nghi ngờ thâm nhiễm trước mỗi giai đoạn điều trị (tấn công, củng cố, tăng cường 1, trung gian, tăng cường 2)
    • Bilan theo dõi trong mỗi đợt điều trị: Xét nghiệm sinh hóa máu, tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, đông máu huyết tương, xét nghiệm dịch não tủy trong quá trình điều trị
    • Trong trường hợp bệnh nhân điều trị Methotrexat liều cao, cần theo dõi xét nghiệm định lượng Methotrexat trong máu, nước tiểu, theo dõi pH nước tiểu để đánh giá nguy cơ độc tố của Methotrexat liều cao
  • Bilan kết thúc điều trị
    • Huyết tủy đồ, đánh giá MRD, đánh giá chức năng cơ quan khi bệnh nhân kết thúc điều trị
    • Khi bệnh ở giai đoạn ổn định, theo dõi xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, sinh hóa máu, đông máu huyết tương hàng tháng, làm Huyết tủy đồ nếu nghi ngờ tái phát
💬 Góp ý bước này
Bước 13. Biến chứng
📋 Theo Bộ Y tế
  • Tiêu chuẩn tái phát
    • Tái phát tủy xương đơn độc: Sau khi đạt lui bệnh hoàn toàn, bệnh nhi có biểu hiện Thiếu máu, xuất huyết dưới da, sốt, hạch to trở lại..., xuất hiện tế bào blast trong máu ngoại vi, tủy xương có ≥ 25% tế bào blast
    • Tái phát tủy xương kết hợp: Tái phát tủy xương + có ít nhất 1 vị trí tái phát ngoài tủy xương
    • Tái phát TKTW: Có hoặc không có đau đầu, buồn nôn, dịch não tủy có > 5 bạch cầu/mm3 và có tế bào blast, hoặc có u nội sọ, tổn thương các dây thần kinh sọ, tổn thương võng mạc không giải thích được nguyên nhân
    • Tái phát ngoài tủy khác: Có hiện diện của nguyên bào lympho ở thận hay tinh hoàn...
  • Biến chứng do điều trị
    • Nguy cơ độc tố của Methotrexat liều cao (cần theo dõi định lượng Methotrexat trong máu, nước tiểu, pH nước tiểu)
    • Độc tính trên tim do Doxorubicin (cần siêu âm tim, điện tim trước mỗi mũi)
📚 Theo Y văn
  • Các biến chứng chung của hóa trị liệu
    • Suy tủy (giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu) dẫn đến nhiễm trùng, chảy máu, mệt mỏi
    • Hội chứng ly giải u (Tumor Lysis Syndrome) do tế bào ung thư bị phá hủy nhanh chóng
    • Viêm niêm mạc miệng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn
    • Độc tính trên gan, thận
    • Độc tính thần kinh (ví dụ: bệnh thần kinh ngoại biên do Vincristine)
    • Phản ứng dị ứng với thuốc (đặc biệt L-Asparaginase)
    • Vô sinh (do một số hóa chất)
    • Ung thư thứ phát (nguy cơ thấp, lâu dài)
📖 Nguồn: Y văn lâm sàng chuẩn (vd. UpToDate, NCCN Guidelines)
💬 Góp ý bước này
Bước 14. Chuyển tuyến, cờ đỏ
📋 Theo Bộ Y tế
  • Chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu
    • Người bệnh nhóm B1 có MRD dương (vào ngày 35-42) sẽ được tiếp tục điều trị giai đoạn củng cố theo nhóm B2. Người bệnh này sẽ ghép tế bào gốc khi đạt lui bệnh hoàn toàn lần 1 (CR1) nếu có người cho phù hợp HLA.
    • Người bệnh nhóm T1 có MRD dương (vào ngày 35-42) sẽ được tiếp tục điều trị giai đoạn củng cố nhóm T2. Nếu MRD lần hai dương, người bệnh bắt buộc phải ghép tế bào gốc khi đạt CR1 nếu có người cho phù hợp HLA.
    • Điều trị hóa chất phác đồ tái phát, sau đó ghép tủy đồng loài (chỉ định ghép xem trong bài ghép tế bào gốc tạo máu).
📚 Theo Y văn
  • Cờ đỏ (Red flags) cần chuyển tuyến hoặc can thiệp khẩn cấp
    • Nhiễm trùng nặng, sốt cao kéo dài, sốc nhiễm trùng
    • Chảy máu không kiểm soát được (xuất huyết não, xuất huyết tiêu hóa nặng)
    • Hội chứng ly giải u cấp tính (rối loạn điện giải nặng, suy thận cấp)
    • Triệu chứng thần kinh trung ương mới xuất hiện hoặc xấu đi nhanh chóng (co giật, hôn mê, liệt)
    • Suy hô hấp cấp (do khối u trung thất lớn hoặc nhiễm trùng phổi)
    • Tắc mạch (do tăng bạch cầu quá mức)
    • Không đáp ứng với điều trị ban đầu hoặc tái phát sớm
📖 Nguồn: Y văn lâm sàng chuẩn (vd. UpToDate, NCCN Guidelines)
💬 Góp ý bước này