Hội chứng thực bào tế bào máu (Hemophagocytic lymphohistiocytosis-HLH)

ICD-10 · D76.1Huyết học, Nhi, Dị ứng - Miễn dịch✓ Đã pre-check💎 Chuyên khoa1832/QĐ-BYT (01/07/2022) — Bệnh lý huyết học

🔗 Triệu chứng / hội chứng liên quan — bấm để mở cửa tiếp cận

📖 Tổng quan bệnh học

Định nghĩa: Hội chứng thực bào tế bào máu (HLH) là một hội chứng viêm quá mức toàn thân, đe dọa tính mạng, đặc trưng bởi sự hoạt hóa và tăng sinh không kiểm soát của tế bào lympho T và đại thực bào. Điều này dẫn đến tình trạng viêm hệ thống nghiêm trọng, gây tổn thương đa cơ quan và suy tủy.

Dịch tễ: HLH có thể gặp ở mọi lứa tuổi, với thể nguyên phát (FHLH) thường xuất hiện ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Thể thứ phát (sHLH) phổ biến hơn ở người lớn, thường được khởi phát bởi nhiễm trùng, bệnh ác tính hoặc bệnh tự miễn.

Cơ chế bệnh sinh: Cơ chế bệnh sinh chính là sự suy giảm chức năng độc tế bào của tế bào NK và tế bào lympho T gây độc (CTLs), dẫn đến không loại bỏ được các tế bào đích bị nhiễm hoặc bất thường. Điều này kích hoạt quá mức và kéo dài các tế bào lympho T và đại thực bào, giải phóng một lượng lớn cytokine tiền viêm (bão cytokine) như IFN-γ, TNF-α, IL-6. Bão cytokine gây ra tình trạng viêm toàn thân, sốt, giảm tế bào máu và tổn thương đa cơ quan.

Phân loại: HLH được phân loại thành hai thể chính: HLH nguyên phát (FHLH) do các khiếm khuyết gen di truyền ảnh hưởng đến chức năng độc tế bào, và HLH thứ phát (sHLH) khởi phát do nhiễm trùng (đặc biệt là EBV), bệnh ác tính (thường là u lympho) hoặc bệnh tự miễn.

Bước 1. Bệnh sử và lý do đến khám

📋 Theo Bộ Y tế

Lý do đến khám
- Sốt kéo dài
Bệnh sử/diễn tiến
- Gan to, lách to
- Triệu chứng thần kinh trung ương (thường ở các trường hợp nặng, biểu hiện hội chứng màng não)
- Giảm các dòng tế bào máu (thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu)

💬 Góp ý bước này

Bước 2. Tiền sử, yếu tố nguy cơ

📋 Theo Bộ Y tế

HLH nguyên phát (tính gia đình - Familial HLH-FHLH)
- Bệnh di truyền hay bệnh do đột biến gen gây suy giảm tế bào NK và tế bào T gây độc, giảm sản xuất các cytokine.
- Tỷ lệ phát hiện đột biến gen là 20-40%.
- Có thể gặp di truyền gen lặn, đột biến gen perforin nằm trên nhiễm sắc thể 9, 10 gây suy giảm hiện tượng chết theo chương trình.
- Bệnh có thể được khởi động sau một tình trạng nhiễm khuẩn.
HLH thứ phát (Secondary HLH-sHLH, hay acquired HLH)
- Hậu quả của sự hoạt hóa quá mức hệ thống đại thực bào-mono do nhiều nguyên nhân khác nhau:
- Rối loạn miễn dịch (gặp trong nhiễm vi khuẩn, virus, ký sinh trùng)
- Các loại ung thư (lơ xê mi cấp, u lympho hay các ung thư tạng đặc…)

💬 Góp ý bước này

Bước 3. Triệu chứng, dấu hiệu

📋 Theo Bộ Y tế

Lâm sàng
- Sốt kéo dài
- Gan to, lách to (chiếm > 90% các trường hợp)
- Triệu chứng thần kinh trung ương (thường thấy ở các trường hợp nặng, biểu hiện chủ yếu là hội chứng màng não)

💬 Góp ý bước này

Bước 4. Hội chứng

📋 Theo Bộ Y tế

Hội chứng thực bào máu (Hemophagocytic syndromes)
- Bệnh cảnh do tăng hoạt hóa quá mức các tế bào thực bào, dẫn đến tiêu hủy tế bào máu bình thường.
- Có nguồn gốc là tăng sinh lympho-mô bào.
- Biểu hiện lâm sàng chính: Sốt kéo dài, gan lách to, giảm ít nhất 2 trong 3 dòng tế bào máu.
Hội chứng màng não
- Biểu hiện thần kinh trung ương thường gặp ở các trường hợp HLH nặng.

📚 Theo Y văn

Dưới đây là các hội chứng lâm sàng thường gặp trong bệnh cảnh Hội chứng thực bào tế bào máu (HLH) và các triệu chứng/dấu hiệu cấu thành của chúng:
Hội chứng thực bào máu (Hemophagocytic syndromes): Sốt kéo dài (thường trên 38.5°C); gan lách to; giảm ít nhất 2 trong 3 dòng tế bào máu (thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu); tăng triglyceride máu và/hoặc giảm fibrinogen máu; bằng chứng thực bào máu trong tủy xương, lách hoặc hạch bạch huyết; hoạt động tế bào NK giảm hoặc không có; ferritin huyết thanh tăng cao; sCD25 tăng cao.
Hội chứng màng não: Đau đầu; cổ cứng; sợ ánh sáng; buồn nôn hoặc nôn; thay đổi tri giác (lú lẫn, ngủ gà, hôn mê); co giật; dấu Kernig và Brudzinski dương tính.

📖 Nguồn: Kiến thức y khoa chung và Hướng dẫn chẩn đoán HLH (HLH-2004)

💬 Góp ý bước này

Bước 5. Chẩn đoán phân biệt

📋 Theo Bộ Y tế

Cần phân biệt với một số bệnh có biểu hiện tương tự hội chứng thực bào

🔀 Chẩn đoán phân biệt (bấm tên bệnh để mở bài)

Bệnh mô bào Langerhans (Langerhans cell histiocytosis) — Sinh thiết tổ chức có hình ảnh tế bào Langerhans với những hạt hồng trong bào tương, CD1 (+), protein S100 bộc lộ trong bào tương.

Hội chứng tăng sinh lympho liên quan nhiễm sắc thể X (X-linked lympho-proliferative syndrome-XLP) — Giảm sinh tủy, tăng sinh lympho tủy, giảm sản xuất CD27, có tổn thương Xq25.

Hội chứng Chesdiak-Higashi — Liên quan đến tình trạng nhiễm khuẩn Staphylococus và Streptococcus, giảm bạch cầu trung tính, mất sắc tố, tổn thương thần kinh, rối loạn đông máu và có gen LYST: Vị trí 1q42.1-q42.2.

Hội chứng Griscelli — Suy giảm miễn dịch và có gen RAB27A vị trí 15q21.

💬 Góp ý bước này

Bước 6. Cận lâm sàng, xét nghiệm

📋 Theo Bộ Y tế

Xét nghiệm tế bào và mô bệnh học máu, tạo máu
Xét nghiệm đông máu
Sinh hóa
Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh
Xét nghiệm dịch não tủy
Xét nghiệm miễn dịch (thường sử dụng kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy - Flow Cytometry)
Xét nghiệm chẩn đoán mức độ phân tử
Xét nghiệm tìm nguyên nhân
Định type HLA người bệnh và gia đình người bệnh
Xét nghiệm nước tiểu

🔬 Cận lâm sàng — theo độ đặc hiệu

🥇 Khẳng định chẩn đoán

Fibrinogen

< 1,5 g/L — Giảm fibrinogen là tiêu chuẩn chẩn đoán HLH

Triglycerid

≥ 3,0 mmol/l (tương đương ≥ 265 mg/dl) — Tăng triglycerid máu là tiêu chuẩn chẩn đoán HLH

Ferritin

≥ 500 ng/ml — Tăng ferritin là tiêu chuẩn chẩn đoán HLH

Receptor interleukin-2 hòa tan (sCD25)

≥ 2400 U/ml — Tăng nồng độ sCD25 là tiêu chuẩn chẩn đoán HLH

Đột biến gen PFR1, UNC13D, STX11, STXBP2

Chẩn đoán xác định HLH nguyên phát khi có tổn thương một trong các gen đặc hiệu

🔬 Đặc hiệu cao

Tủy đồ và mô bệnh học tủy xương

Phát hiện hình ảnh thực bào tế bào máu (đại thực bào hoạt hóa đang thực bào hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu và các tế bào khác)

Sinh thiết hạch, lách hoặc gan

Phát hiện hình ảnh thực bào tế bào máu trong trường hợp xét nghiệm tủy xương không xác định rõ

Hoạt tính của tế bào NK

Giảm hoặc mất hoạt tính — Phát hiện giảm hoặc mất hoạt tính của tế bào NK là tiêu chuẩn chẩn đoán HLH

Đột biến gen LYST (hội chứng Chesdiak-Higashi)

Chẩn đoán phân biệt với hội chứng Chesdiak-Higashi

Đột biến gen RAB27A (hội chứng Griscelli)

Chẩn đoán phân biệt với hội chứng Griscelli

📊 Hỗ trợ/gợi ý

Tế bào máu ngoại vi (Tổng phân tích tế bào máu)

Hemoglobin < 90 g/L (trẻ < 4 tuần: < 100 G/L); Tiểu cầu < 100 G/L; Bạch cầu hạt trung tính < 1 G/L — Giảm ít nhất 2 trong 3 dòng tế bào máu là tiêu chuẩn chẩn đoán HLH

Hồng cầu lưới

Đánh giá tình trạng thiếu máu và khả năng đáp ứng của tủy xương

APTT, PT, D-dimer

Đánh giá tình trạng rối loạn đông máu

Immunoglobulin

Thay đổi nồng độ các immunoglobulin

CRP, pro-calcitonin

Đánh giá bilan viêm khi lâm sàng có dấu hiệu nhiễm trùng

Siêu âm bụng

Phát hiện gan, lách và hạch to

X quang ngực

Phát hiện thâm nhiễm phổi

MRI sọ não

Đánh giá mức độ tổn thương thần kinh trung ương khi có triệu chứng gợi ý trên lâm sàng

Xét nghiệm dịch não tủy

Đánh giá tế bào, nồng độ protein, glucose để phát hiện thâm nhiễm thần kinh trung ương

Định type HLA

Thực hiện khi cần ghép tế bào gốc

🔍 Tầm soát

Glucose, chức năng gan, chức năng thận, điện giải, bộ mỡ máu, LDH

Tầm soát các rối loạn chuyển hóa và chức năng cơ quan

Các marker ung thư

Tầm soát bệnh ác tính (lơ xê mi cấp, u lympho hay các ung thư tạng đặc…)

CT-scanner ngực bụng

Tìm các bệnh lý ác tính như u lympho, ung thư các tạng, tình trạng di căn

Nội soi dạ dày, đại tràng

Tìm khối u đường ruột

Các xét nghiệm tìm nguyên nhân gây sốt (bệnh tự miễn, nhiễm trùng)

Tìm các nguyên nhân gây sốt: Bệnh tự miễn khác (kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng dsADN), cấy máu, CRP

Các xét nghiệm thăm dò nhiễm virus, vi khuẩn và ký sinh trùng

Tìm nguyên nhân nhiễm trùng: CMV, EBV, HIV, HSV, HHV6+8, rubella, variellae virus, parvovirus, adenovirus, leishmaniasis, brucellosis, lao, mycoplasma, giang mai, định lượng DNA virus CMV, EBV

Tổng phân tích nước tiểu, tế bào nước tiểu, cấy nước tiểu

Tìm nguyên nhân nhiễm trùng

💬 Góp ý bước này

Bước 7. Chẩn đoán xác định

📋 Theo Bộ Y tế

Chẩn đoán xác định (theo tiêu chuẩn chẩn đoán Hội chứng thực bào máu-2004) khi có 1 trong 2 nhóm tiêu chuẩn sau:
Nhóm tiêu chuẩn về sinh học phân tử
- Người bệnh được chẩn đoán Hội chứng thực bào máu nguyên phát khi có tổn thương một trong các gen đặc hiệu: PFR1 (vị trí: 10q21 -22), UNC13D (vị trí: 17q25), STX11 (vị trí: 6q24), STXBP2.
Nhóm tiêu chuẩn về lâm sàng và xét nghiệm (Nếu không có tiêu chuẩn về sinh học phân tử, người bệnh được chẩn đoán Hội chứng thực bào máu khi có 5/8 tiêu chuẩn sau)
- Tiêu chuẩn về lâm sàng:
- Sốt kéo dài.
- Lách to.
- Tiêu chuẩn về xét nghiệm:
- Giảm ít nhất 2 trong 3 dòng tế bào máu:
- Hemoglobin < 90 g/L (với trẻ nhỏ < 4 tuần tuổi thì hemoglobin < 100 G/L);
- Số lượng tiểu cầu < 100 G/L;
- Số lượng bạch cầu hạt trung tính < 1 G/L.
- Tăng triglycerid máu ≥ 3,0 mmol/l (tương đương ≥ 265 mg/dl) và/hoặc giảm fibrinogen < 1,5 g/L.
- Tăng ferritin ≥ 500 ng/ml.
- Tế bào và mô bệnh học: Hình ảnh đại thực bào đang thực bào tế bào máu trong tủy xương, lách hoặc hạch. Không kèm theo các tình trạng ác tính khác trong trường hợp hội chứng thực bào nguyên phát. Nếu không có thì không loại trừ và làm lại tủy đồ sau 1-2 tuần.
- Tế bào NK giảm hoặc mất hoạt tính.
- CD25 hòa tan (IL-2 receptor) ≥ 2400 U/ml.

💬 Góp ý bước này

Bước 8. Chẩn đoán mức độ/giai đoạn

📋 Theo Bộ Y tế

Đánh giá mức độ nặng dựa trên biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng
- Các trường hợp nặng thường có triệu chứng thần kinh trung ương, biểu hiện hội chứng màng não.
- MRI sọ não được chỉ định để đánh giá mức độ tổn thương thần kinh trung ương khi có triệu chứng gợi ý trên lâm sàng.
- HLH là một bệnh máu ác tính tiến triển nhanh, nguy cơ tử vong cao, cần điều trị nghiêm ngặt.

📚 Theo Y văn

Mặc dù phác đồ Bộ Y tế không nêu rõ hệ thống phân loại giai đoạn, mức độ nặng của HLH thường được đánh giá dựa trên sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ cao như tổn thương thần kinh trung ương, suy đa tạng, mức độ tăng ferritin, và đáp ứng với điều trị ban đầu. Các thang điểm như HScore có thể được sử dụng để ước tính xác suất HLH và mức độ nặng.
Các thăm dò xác định mức độ nặng bao gồm:
- Đánh giá chức năng các cơ quan: Chức năng gan, thận, đông máu để phát hiện suy đa tạng.
- Chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não: Để đánh giá mức độ tổn thương thần kinh trung ương, đặc biệt khi có triệu chứng lâm sàng.
- Nồng độ Ferritin: Mức độ tăng ferritin tương quan với hoạt động bệnh và tiên lượng.

📖 Nguồn: HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48(2):124-131.

💬 Góp ý bước này

Bước 9. Chẩn đoán nguyên nhân

📋 Theo Bộ Y tế

HLH nguyên phát (tính gia đình - Familial HLH-FHLH)
- Do đột biến gen gây suy giảm tế bào NK và tế bào T gây độc, giảm sản xuất các cytokine.
- Các gen liên quan: PFR1 (vị trí: 10q21 -22), UNC13D (vị trí: 17q25), STX11 (vị trí: 6q24), STXBP2.
HLH thứ phát (Secondary HLH-sHLH)
- Do hoạt hóa quá mức hệ thống đại thực bào-mono bởi nhiều nguyên nhân:
- Rối loạn miễn dịch (nhiễm vi khuẩn, virus, ký sinh trùng)
- Các loại ung thư (lơ xê mi cấp, u lympho, ung thư tạng đặc…)
- Các xét nghiệm tìm nguyên nhân:
- Tìm các nguyên nhân gây sốt: Bệnh tự miễn khác (kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng dsADN), cấy máu, CRP.
- Thăm dò nhiễm virus, vi khuẩn và ký sinh trùng: CMV, EBV, HIV, HSV, HHV6+8, rubella, variellae virus, parvovirus, adenovirus, leishmaniasis, brucellosis, lao, mycoplasma, giang mai, định lượng DNA virus CMV, EBV.
- Tầm soát bệnh ác tính: Marker ung thư, CT-scanner ngực bụng, nội soi dạ dày/đại tràng.

💬 Góp ý bước này

Bước 10. Điều trị

💊 Điều trị — nhóm theo cơ chế (thuốc cùng nhóm thay thế được nhau)

💊 Liều tham khảo

Liều dưới đây chỉ để học/định hướng — luôn đối chiếu phác đồ hiện hành, cân nặng và chức năng gan–thận trước khi dùng.

📚 Bối cảnh: HLH là một bệnh máu ác tính tiến triển nhanh, nguy cơ tử vong cao nên cần điều trị nghiêm ngặt theo phác đồ. Cần đánh giá toàn diện người bệnh trước điều trị. Chẩn đoán xác định Hội chứng thực bào nguyên phát hay thứ phát để có hướng điều trị phù hợp. Đối với Hội chứng thực bào máu thứ phát, cần ưu tiên điều trị nguyên nhân trước hoặc song song với điều trị theo phác đồ Hội chứng thực bào máu 2004 tùy thuộc vào nguyên nhân cụ thể.

Hóa trị tấn công HLH-2004 (8 tuần)

⚙ Phác đồ điều trị chuẩn cho HLH, nhằm ức chế hoạt động quá mức của hệ thống miễn dịch và tế bào thực bào.

💊 Etoposide

150 mg/m2 · Tĩnh mạch (TM)

💊 Dexamethasone

10 mg/m2/ngày (Tuần 1, 2); 5 mg/m2/ngày (Tuần 3, 4); 2,5 mg/m2/ngày (Tuần 5, 6); 1,25 mg/m2/ngày (Tuần 7); Giảm liều và dừng (Tuần 8) · Đường uống hoặc TM

💊 Cyclosporin A

Khởi đầu 6 mg/kg/ngày, uống chia 2 lần, sau 1 tuần xét nghiệm chỉnh liều để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu 200 µg/L · Đường uống

↔ Các thuốc này được sử dụng phối hợp theo phác đồ HLH-2004. Liều Etoposide và Dexamethasone giảm dần theo tuần. Cyclosporin A cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu để điều chỉnh liều.

Điều trị nội tủy (Intrathecal therapy)

⚙ Chỉ định nếu sau 2 tuần điều trị, các bất thường về thần kinh vẫn tiến triển hoặc không cải thiện. Nhằm điều trị thâm nhiễm thần kinh trung ương.

💊 Methotrexate

< 1 tuổi: 6mg; 1-2 tuổi: 8mg; 2-3 tuổi: 10mg; > 3 tuổi: 12mg · Tiêm tủy sống

💊 Prednisolone (hoặc Methylprednisolone tương đương)

< 1 tuổi: 4mg Prednisolone (= 3,2 mg Methylprednisolone); 1-2 tuổi: 6mg Prednisolone (= 4,8 mg Methylprednisolone); 2-3 tuổi: 8mg Prednisolone (= 6,4 mg Methylprednisolone); > 3 tuổi: 10mg Prednisolone (= 8mg Methylprednisolone) · Tiêm tủy sống

↔ Tiêm tủy sống 2 lần trong 1 đợt điều trị 4 tuần. Cần phối hợp cả Methotrexate và Prednisolone/Methylprednisolone.

Hóa trị củng cố (từ tuần 9 đến tuần 40)

⚙ Áp dụng tùy theo các mức đáp ứng điều trị của người bệnh, nhằm duy trì lui bệnh và chuẩn bị cho ghép tế bào gốc nếu cần.

💊 Etoposide

150 mg/m2 · Tĩnh mạch, 2 tuần/1 lần

💊 Dexamethasone

10 mg/m2 trong vòng 3 ngày · 2 tuần/1 đợt

💊 Cyclosporin A

Liều điều chỉnh tùy từng người bệnh để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu đạt 200 µG/L · Đường uống

↔ Đối với HLH nguyên phát có tổn thương gen đặc hiệu, chuyển sang điều trị củng cố và tiến hành ghép tế bào gốc đồng loài càng sớm càng tốt. Đối với HLH thứ phát đạt đáp ứng sau 8 tuần tấn công, có thể dừng điều trị và theo dõi. Đối với HLH thứ phát dai dẳng hoặc tái phát, tiếp tục điều trị củng cố và ghép tế bào gốc đồng loài càng sớm càng tốt.

Ghép tế bào gốc

⚙ Là phương pháp điều trị triệt để cho HLH nguyên phát và các trường hợp HLH thứ phát dai dẳng/tái phát. Ưu tiên lựa chọn ghép tế bào gốc đồng loài hòa hợp HLA. Trong trường hợp không tìm được người cho hòa hợp HLA, có thể lựa chọn ghép tế bào gốc hòa hợp một nửa (haplotype) từ người cho anh chị em ruột.

↔ Đây là một thủ thuật chuyên sâu, cần được thực hiện tại các trung tâm có kinh nghiệm.

Điều trị duy trì (tối đa 40 tuần, cho người bệnh không có điều kiện ghép tế bào gốc)

⚙ Nhằm kiểm soát bệnh và ngăn ngừa tái phát. Có thể lựa chọn 1 trong 4 cách sau, sau đó giảm liều và dừng nếu bệnh không có biểu hiện tái hoạt động.

💊 Etoposide

150 mg/m2 · Tĩnh mạch, 2 tuần/1 lần (trong phác đồ củng cố hoặc luân phiên)

💊 Dexamethasone

10 mg/m2 trong vòng 3 ngày · 2 tuần/1 đợt (trong phác đồ củng cố hoặc luân phiên)

💊 Cyclosporin A

Liều điều chỉnh tùy từng người bệnh để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu đạt 200 µG/L · Đường uống (trong phác đồ củng cố hoặc luân phiên)

↔ Các cách lựa chọn điều trị duy trì bao gồm: (1) Tiếp tục phác đồ củng cố; (2) Điều trị luân phiên Etoposide và Dexamethasone (2-4 tuần/lần) kèm Cyclosporin A; (3) Điều trị luân phiên Cyclosporin A và Dexamethasone; (4) Chỉ điều trị bằng Cyclosporin A hoặc Dexamethasone.

Thuốc kháng thể đơn dòng (Điều trị cứu vãn - salvage therapy)

⚙ Sử dụng trong một số trường hợp đặc biệt khi các biện pháp điều trị trên không có tác dụng hoặc gây nhiều biến chứng nặng phải ngừng thuốc. Nhằm đối kháng dòng lympho.

💊 ATG (Anti-thymocyte globulin)