← Trang chủ

Hạ đường máu nặng do cường insulin bẩm sinh

ICD-10 · E16.1Nhi, Nội tiết✓ Đã pre-check💎 Chuyên khoa3312/QĐ-BYT — Một số bệnh thường gặp ở trẻ em
📖 Tổng quan bệnh học
Định nghĩa: Hạ đường máu nặng do tăng tiết insulin không phù hợp, bẩm sinh, thường gặp ở trẻ sơ sinh và nhũ nhi.
Dịch tễ: Tỷ lệ mới mắc khoảng 1/25.000 đến 1/50.000 trẻ sinh sống. Đây là nguyên nhân phổ biến nhất gây hạ đường máu nặng dai dẳng ở trẻ sơ sinh và nhũ nhi.
Cơ chế bệnh sinh: Cơ chế chính là rối loạn chức năng tế bào beta tuyến tụy, dẫn đến tăng tiết insulin không phù hợp ngay cả khi đường huyết thấp. Thường do đột biến gen mã hóa kênh KATP (ABCC8 và KCNJ11), làm kênh này không đóng mở đúng cách, gây khử cực liên tục và giải phóng insulin không kiểm soát.
Phân loại: Phân loại theo mô bệnh học gồm thể khu trú (focal) và thể lan tỏa (diffuse), quan trọng cho định hướng điều trị. Ngoài ra còn phân loại theo gen đột biến gây bệnh.
Bước 1. Bệnh sử và lý do đến khám
📋 Theo Bộ Y tế
  • Lý do đến khám
    • Tình trạng bài tiết insulin quá mức cho dù đường máu thấp
    • Hạ đường máu nặng
    • Bệnh cảnh cấp cứu, nguy cơ tử vong hoặc di chứng thần kinh nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời
  • Bệnh sử/diễn tiến
    • Phụ thuộc vào truyền glucose kéo dài trong những tháng đầu sau sinh
💬 Góp ý bước này
Bước 2. Tiền sử, yếu tố nguy cơ
📋 Theo Bộ Y tế
  • Tỷ lệ mới mắc
    • Từ 1/50 000 đến 1/2500 trẻ đẻ sống
  • Nguyên nhân
    • Đột biến một trong 8 gen: ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2, HNF4A
    • Các gen mã hóa cho kênh KATP (ABCC8 và KCNJ11)
    • Các gen mã hóa cho các enzyme và protein vận chuyển (GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2)
    • Yếu tố điều hòa HNF4A
  • Tần suất đột biến gen
    • ABCC8: phổ biến nhất (45%)
    • KCNJ11: 5%
    • GLUD1: 5%
    • HNF4A: 5%
    • GCK: <1%
    • HADH: <1%
    • UCP2: <1%
  • Đặc điểm gen ABCC8 và KCNJ11
    • Gen ABCC8: 39 exon, kích thước 100 kb, mã hóa protein SUR1 (1582 axit amin)
    • Gen KCNJ11: 1 exon, mã hóa protein Kir6.2 (390 axit amin)
    • Cả hai gen nằm trên nhiễm sắc thể 11 (11p15.1) và cách nhau 4,5 kb
    • Các đột biến phân bố suốt chiều dài của gen
💬 Góp ý bước này
Bước 3. Triệu chứng, dấu hiệu
📋 Theo Bộ Y tế
  • Dấu hiệu lâm sàng
    • Cân nặng lớn khi đẻ
📚 Theo Y văn
  • Triệu chứng hạ đường máu ở trẻ sơ sinh/nhũ nhi
    • Triệu chứng thần kinh: Co giật, hôn mê, kích thích, li bì, giảm trương lực cơ, bú kém, ngừng thở
    • Triệu chứng thực vật: Vã mồ hôi, run rẩy, xanh xao, tim đập nhanh, hạ thân nhiệt
📖 Nguồn: Y văn lâm sàng chuẩn (ví dụ: Nelson Textbook of Pediatrics, UpToDate)
💬 Góp ý bước này
Bước 4. Hội chứng
📋 Theo Bộ Y tế
  • Hội chứng cường insulin tăng ammoniac máu
    • Hạ đường máu do cường insulin
    • Ammoniac máu tăng cao
📚 Theo Y văn
  • Hội chứng hạ đường máu
    • Co giật, hôn mê, kích thích, li bì, giảm trương lực cơ, bú kém, ngừng thở, vã mồ hôi, run rẩy, xanh xao, tim đập nhanh, hạ thân nhiệt
📖 Nguồn: Y văn lâm sàng chuẩn (tham khảo: Nelson Textbook of Pediatrics)
💬 Góp ý bước này
Bước 5. Chẩn đoán phân biệt
📋 Theo Bộ Y tế
  • Các bệnh cảnh cần loại trừ
    • Hội chứng Beckwith-Wiedemann
    • Trisomy 13
    • Mosaic Turner
    • Các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
    • Các nguyên nhân gây cường insulin thứ phát (thoáng qua)
🔀 Chẩn đoán phân biệt (bấm tên bệnh để mở bài)
Hội chứng Beckwith-Wiedemann — Kèm theo các dấu hiệu khác như macroglossia (lưỡi to), omphalocele (thoát vị rốn), hemihyperplasia (phì đại một bên cơ thể), tăng nguy cơ khối u. Cường insulin thường thoáng qua hoặc đáp ứng tốt với điều trị nội khoa.
Trisomy 13 — Kèm theo dị tật bẩm sinh đa cơ quan nặng (sứt môi chẻ vòm, tật đầu nhỏ, dị tật tim, thận, đa ngón...). Hạ đường máu có thể xảy ra nhưng không phải do cường insulin nguyên phát.
Mosaic Turner — Kèm theo các đặc điểm của hội chứng Turner (phù bạch huyết, cổ có màng, lùn, dị tật tim) nhưng ở mức độ nhẹ hơn do thể khảm. Hạ đường máu không phải là triệu chứng chính.
Các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh khác — Thường có các dấu hiệu đặc trưng của từng bệnh (ví dụ: bệnh dự trữ glycogen, rối loạn chuyển hóa acid béo) và không có bằng chứng tăng insulin hoặc C-peptid huyết thanh.
Cường insulin thứ phát (thoáng qua) — Thường tự hồi phục trong vài ngày/tuần, không cần điều trị kéo dài như cường insulin bẩm sinh. Các nguyên nhân bao gồm: mẹ tiểu đường (thai nghén hoặc typ 1), chậm phát triển trong tử cung, ngạt chu sinh.
💬 Góp ý bước này
Bước 6. Cận lâm sàng, xét nghiệm
📋 Theo Bộ Y tế
  • Tiêu chuẩn chẩn đoán của Hussain K (2008)
    • Đường máu hạ lúc đói hoặc sau ăn
    • Tăng tiết insulin và C-peptid
    • Đáp ứng với tiêm glucagon
    • Không có xeton niệu và xeton máu thấp
    • Phụ thuộc vào truyền glucose kéo dài
  • Tiêu chuẩn chẩn đoán của Hussain K (2013) chi tiết hơn
    • Tốc độ truyền glucose (GIR) > 8mg/kg/phút
    • Xét nghiệm đường máu < 3 mmol/l với các điều kiện cụ thể
    • Các test chẩn đoán hỗ trợ: tăng đường máu sau tiêm glucagon, tăng đường máu khi tiêm octreotide, nồng độ thấp IGFBP1, ức chế axit amin chuỗi nhánh
  • Tiêu chuẩn chẩn đoán của Lord K (2013)
    • Lâm sàng: Cân nặng lớn khi đẻ, GIR > 10 mg/kg/phút
    • Xét nghiệm với đường máu < 50 mg/dl (2.77 mmol/l): ↓ Beta-hydroxybutyrate, ↓ axit béo tự do, +/- ↑ insulin máu, đáp ứng tăng đường máu với glucagon
  • Phân tích đột biến gen
    • Góp phần chẩn đoán và định hướng lựa chọn phương pháp điều trị
  • Chẩn đoán hình ảnh
    • 18F-DOPA PET CT: giúp xác định tổn thương lan tỏa hay khu trú của tế bào beta tiểu đảo tụy
🔬 Cận lâm sàng — theo độ đặc hiệu
🥇 Khẳng định chẩn đoán
Đường máu
< 2.5 – 3 mmol/l (hoặc < 50 mg/dl / 2.77 mmol/l) — Tình trạng hạ đường máu
Insulin huyết thanh
> 1 UI/l — Tăng tiết insulin bất thường khi đường máu thấp
C-peptid huyết thanh
> 0.2 nmol/L (theo Y văn) — Tăng tiết insulin nội sinh bất thường khi đường máu thấp
Phân tích đột biến gen (ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2, HNF4A)
Phát hiện đột biến — Xác định nguyên nhân di truyền, định hướng điều trị
🔬 Đặc hiệu cao
Test Glucagon
Tăng đường máu > 2-3 mmol/l (hoặc > 30 mg/dl / 1.66 mmol/l) sau tiêm 0.5-1 mg Glucagon — Đáp ứng tăng đường máu cho thấy dự trữ glycogen và khả năng đáp ứng của gan, nhưng vẫn có tình trạng cường insulin
18F-DOPA PET CT
Không có ngưỡng số — Xác định tổn thương lan tỏa hay khu trú của tế bào beta tiểu đảo tụy, định hướng phẫu thuật
📊 Hỗ trợ/gợi ý
Xeton niệu và xeton máu
Thấp hoặc không có — Cho thấy cơ thể không chuyển hóa chất béo để tạo năng lượng do insulin cao ức chế
Beta-hydroxybutyrate
< 0.6 mM — Chỉ số chính của thể xeton, thấp cho thấy ức chế chuyển hóa chất béo
Axit béo tự do
< 0.5 mM — Thấp cho thấy ức chế ly giải mỡ do insulin cao
Ammoniac máu
Tăng cao (> 100 µmol/L theo Y văn) — Tăng trong hội chứng cường insulin tăng ammoniac máu
Hydroxybutyrylcarnitine máu và 3-hydroxyglutarate nước tiểu
Tăng — Tăng khi thiếu HADH (một nguyên nhân gen của cường insulin)
Tốc độ truyền glucose (GIR)
> 8 mg/kg/phút (hoặc > 10 mg/kg/phút) — Nhu cầu glucose cao để duy trì đường máu bình thường, gợi ý tình trạng cường insulin
IGFBP1 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1)
Nồng độ thấp (< 25 ng/mL theo Y văn) — IGFBP1 bị điều hòa âm tính bởi insulin, nồng độ thấp gợi ý cường insulin
Axit amin chuỗi nhánh (leucine, isoleucine và valine)
Ức chế — Insulin ức chế chuyển hóa axit amin chuỗi nhánh
💬 Góp ý bước này
Bước 7. Chẩn đoán xác định
📋 Theo Bộ Y tế
  • Dựa trên triệu chứng lâm sàng và hóa sinh
    • Hạ đường máu (< 2.5-3 mmol/l) kết hợp tăng tiết insulin (> 1 UI/l) và C-peptid
    • Đáp ứng tăng đường máu với test glucagon
    • Xeton niệu và xeton máu thấp (Beta-hydroxybutyrate < 0.6 mM, axit béo tự do < 0.5 mM)
    • Phụ thuộc truyền glucose kéo dài (GIR > 8-10 mg/kg/phút)
    • Có thể kèm tăng ammoniac máu (trong hội chứng cường insulin tăng ammoniac máu)
    • Tăng hydroxybutyrylcarnitine máu và 3-hydroxyglutarate nước tiểu (khi thiếu HADH)
  • Chẩn đoán hỗ trợ
    • Nồng độ thấp của IGFBP1
    • Ức chế axit amin chuỗi nhánh
  • Chẩn đoán nguyên nhân và định hướng điều trị
    • Phân tích đột biến các gen liên quan (ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2, HNF4A)
    • Chẩn đoán hình ảnh 18F-DOPA PET CT để xác định tổn thương lan tỏa hay khu trú
💬 Góp ý bước này
Bước 8. Chẩn đoán mức độ/giai đoạn
📋 Theo Bộ Y tế
  • Đánh giá mức độ nặng của cường insulin
    • Cường insulin nặng: cần bắt đầu liều tối đa diazoxide 15 mg/kg/ngày, hoặc tốc độ truyền glucose > 10 mg/kg/phút
    • Cường insulin ít nặng hơn/stress quanh đẻ: bắt đầu liều diazoxide 5-10 mg/kg/ngày
  • Đánh giá bản chất tổn thương tụy
    • 18F-DOPA PET CT: giúp xác định tổn thương lan tỏa hay khu trú của tế bào beta tiểu đảo tụy
    • Kết quả chẩn đoán hình ảnh định hướng phẫu thuật: cắt tụy gần toàn bộ (tổn thương lan tỏa) hay cắt bỏ tổn thương khu trú
💬 Góp ý bước này
Bước 9. Chẩn đoán nguyên nhân
📋 Theo Bộ Y tế
  • Nguyên nhân di truyền
    • Đột biến một trong 8 gen: ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2, HNF4A
    • Đột biến ABCC8 là phổ biến nhất (45%), sau đó là KCNJ11 (5%), GLUD1 (5%), HNF4A (5%)
  • Phương pháp chẩn đoán nguyên nhân
    • Phân tích đột biến các gen liên quan: góp phần chẩn đoán và định hướng lựa chọn phương pháp điều trị
    • Phân tích nhanh đột biến kênh KATP (ABCC8, KCNJ11)
    • Phân tích các gen khác (GLUD1, GCK, HNF4A) nếu không có đột biến kênh KATP
💬 Góp ý bước này
Bước 10. Điều trị
📋 Theo Bộ Y tế
  • Mục đích điều trị
    • Duy trì đường máu > 70 mg/dl (3,8 mmol/l)
    • Tránh hạ đường máu và khả năng co giật gây tổn thương não
  • Nguyên tắc điều trị
    • Coi như cấp cứu, thiết lập đường truyền tĩnh mạch
    • Nếu cần truyền tốc độ lớn và nồng độ cao glucose, cần thiết lập đường truyền tĩnh mạch trung tâm
  • Các phương pháp điều trị
    • Duy trì truyền dung dịch glucose ưu trương và cung cấp qua đường tiêu hóa
    • Sử dụng các thuốc có tác dụng tăng đường máu
    • Điều trị phẫu thuật cắt tụy gần toàn bộ (tổn thương lan tỏa) hoặc cắt bỏ tổn thương khu trú
  • Lộ trình điều trị theo thời gian
    • Ngày 1: Xác định chẩn đoán
    • Ngày 2-5: Bắt đầu điều trị thử bằng diazoxide (liều tối đa 15 mg/kg/ngày cho cường insulin nặng, 5-10 mg/kg/ngày cho cường insulin ít nặng hơn). Cân nhắc lợi tiểu. Gửi bệnh phẩm phân tích gen nếu cường insulin nặng hoặc GIR > 10 mg/kg/phút.
    • Ngày 6: Xác định sự dung nạp khi đói với diazoxide. Nếu thất bại (> 12 giờ không duy trì được đường máu > 3,8 mmol/l), chuẩn bị thực hiện 18F-DOPA PET.
    • Ngày 7: Ngừng diazoxide và cân nhắc octreotide (5 µg/kg/ngày, có thể tăng tối đa 15 µg/kg/ngày).
    • Ngày 8-14: Đánh giá hiệu quả octreotide đối với test nhịn đói trong lúc chờ kết quả phân tích phân tử và chẩn đoán hình ảnh.
💊 Điều trị — nhóm theo cơ chế (thuốc cùng nhóm thay thế được nhau)
💊 Liều tham khảo
Liều dưới đây chỉ để học/định hướng — luôn đối chiếu phác đồ hiện hành, cân nặng và chức năng gan–thận trước khi dùng.
📚 Bối cảnh: Mục tiêu điều trị là duy trì đường máu > 3.8 mmol/l (70 mg/dl) để tránh tổn thương não. Điều trị hạ đường máu phải coi như cấp cứu, cần thiết lập đường truyền tĩnh mạch (ngoại biên hoặc trung tâm tùy thuộc vào tốc độ và nồng độ glucose cần truyền).
Dung dịch glucose truyền tĩnh mạch
⚙ Cung cấp glucose trực tiếp để nâng đường máu, bù đắp cho tình trạng tăng tiết insulin quá mức.
💊 Glucose 10%
2-8 ml/kg/giờ (tương đương 3.3-13.3 mg/kg/phút) · Truyền tĩnh mạch ngoại biên
💊 Glucose 10%, 20%, 30%, 50%
Ví dụ glucose 30% với 0.5-3 ml/kg/giờ (tương đương 2.5-15 mg/kg/phút) · Truyền tĩnh mạch trung tâm
↔ Nồng độ và tốc độ truyền glucose được điều chỉnh để duy trì đường máu mục tiêu > 3.8 mmol/l. Đường truyền trung tâm được ưu tiên khi cần tốc độ truyền lớn hoặc nồng độ glucose cao.
Thuốc mở kênh KATP (ức chế tiết insulin)
⚙ Mở kênh KATP có chức năng và cấu trúc nguyên vẹn trên tế bào beta tụy, làm giảm giải phóng insulin.
💊 Diazoxide
5-20 mg/kg/ngày chia 3 lần · Uống
↔ Diazoxide là thuốc hàng đầu cho các trường hợp cường insulin bẩm sinh đáp ứng với thuốc. Liều khởi đầu có thể là 5-10 mg/kg/ngày cho trường hợp ít nặng hơn hoặc stress quanh đẻ, và tối đa 15 mg/kg/ngày cho trường hợp nặng. Thất bại với diazoxide gợi ý cường insulin do đột biến KATP và khả năng cần điều trị ngoại khoa.
Thuốc lợi tiểu (hỗ trợ điều trị Diazoxide)
⚙ Sử dụng kết hợp với diazoxide để lợi tiểu, giúp kiểm soát tác dụng phụ giữ nước của diazoxide.
💊 Chlorothiazide
7-10 mg/kg/ngày chia 2 lần · Uống
↔ Cân nhắc sử dụng khi cần truyền đường tốc độ cao hoặc khi diazoxide gây giữ nước đáng kể.
Thuốc tương tự Somatostatin (ức chế giải phóng insulin)
⚙ Ức chế giải phóng insulin từ tế bào beta tụy thông qua nhiều cơ chế: ổn định kênh KATP, ức chế canxi vào trong tế bào beta.
💊 Octreotide
5-35 µg/kg/ngày · Tiêm dưới da (chia mỗi 6-8 giờ) hoặc truyền tĩnh mạch liên tục
↔ Sử dụng khi bệnh nhân không đáp ứng với diazoxide. Có thể tăng liều tối đa 15 µg/kg/ngày nếu kém nhạy cảm sau 2-3 liều.
Thuốc tăng đường máu (cấp cứu)
⚙ Kích thích phân hủy glycogen và tổng hợp glucose, làm tăng đường máu.
💊 Glucagon
1-20 µg/kg/giờ (duy trì); 0.5-1 mg (cấp cứu) · Tiêm dưới da (TDD) / Tiêm tĩnh mạch (TM)
↔ Sử dụng trong trường hợp cấp cứu hạ đường máu nặng hoặc để duy trì đường máu. Cần lưu ý tác dụng phụ buồn nôn, nôn và khả năng bài tiết insulin bị đảo ngược ở liều cao.
Phẫu thuật cắt tụy
⚙ Loại bỏ nguồn tiết insulin quá mức bằng cách cắt bỏ một phần hoặc toàn bộ tụy bị tổn thương.
↔ Chỉ định cho bệnh nhân không đáp ứng điều trị nội khoa. Phẫu thuật cắt tụy gần toàn bộ được thực hiện trong trường hợp tổn thương lan tỏa tiểu đảo tụy. Cắt bỏ tổn thương khu trú được thực hiện khi tổn thương khu trú. Phẫu thuật nội soi là một tiến bộ. Quyết định phương pháp phẫu thuật dựa trên kết quả phân tích phân tử, 18F-DOPA PET CT và quan sát đại thể tổn thương tụy của phẫu thuật viên.
⚕️ Khuyến cáo BHYT: Khi kê đơn, đối chiếu Danh mục & điều kiện/tỷ lệ thanh toán theo Thông tư 20/2022/TT-BYT (áp dụng cùng TT 37/2024/TT-BYT từ 01/01/2025). Thuốc điều trị đích/miễn dịch/giá cao thường có ĐIỀU KIỆN chi trả — cần kiểm tra trước khi kê.
💬 Góp ý bước này
Bước 11. Chống chỉ định, điều chỉnh theo bệnh kèm
📋 Theo Bộ Y tế
  • Tác dụng phụ của thuốc cần lưu ý
    • Diazoxide: giữ nước, rậm lông, tăng axit uric máu
    • Chlorothiazide: hạ natri và kali máu
    • Glucagon: buồn nôn, nôn, bài tiết insulin bị đảo ngược ở liều cao, phát ban
    • Octreotide: sỏi mật (không liên quan đến liều), tachyphylaxia, ức chế tăng trưởng, kích thích hormone giáp và glucagons, ỉa chảy, phân mỡ, chướng bụng (viêm ruột hoại tử)
💬 Góp ý bước này
Bước 12. Theo dõi đáp ứng
📋 Theo Bộ Y tế
  • Mục tiêu theo dõi
    • Duy trì đường máu > 70 mg/dl (3,8 mmol/l)
    • Xác định tốc độ truyền glucose tối thiểu để duy trì đường máu từ 70-100 mg/dl (3,8 – 5,5 mmol/l)
  • Đánh giá đáp ứng với Diazoxide
    • Xác định sự dung nạp khi đói đối với diazoxide
    • Thất bại nếu không duy trì được đường máu > 3,8 mmol/l sau > 12 giờ điều trị
  • Đánh giá đáp ứng với Octreotide
    • Đánh giá hiệu quả octreotide đối với test nhịn đói
💬 Góp ý bước này
Bước 13. Biến chứng
📋 Theo Bộ Y tế
  • Biến chứng của bệnh
    • Tử vong hoặc di chứng thần kinh nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời
    • Co giật gây tổn thương não do hạ đường máu kéo dài
  • Biến chứng của điều trị
    • Tiểu đường sau cắt gần toàn bộ tụy
    • Tác dụng phụ của thuốc: giữ nước, rậm lông (Diazoxide); hạ natri và kali máu (Chlorothiazide); sỏi mật, ức chế tăng trưởng (Octreotide)
💬 Góp ý bước này
Bước 14. Chuyển tuyến, cờ đỏ
📋 Theo Bộ Y tế
  • Cờ đỏ
    • Hạ đường máu nặng do cường insulin bẩm sinh là bệnh cảnh cấp cứu, cần xử trí kịp thời
  • Chuyển tuyến/Tham vấn chuyên khoa
    • Nếu cường insulin nặng hoặc tốc độ truyền glucose > 10 mg/kg/phút: cần gửi bệnh phẩm phân tích các gen liên quan cho bệnh nhân và bố mẹ
    • Thất bại điều trị bằng diazoxide: gợi ý cường insulin do đột biến KATP và khả năng phải điều trị ngoại khoa (chuyển phẫu thuật)
    • Chuẩn bị thực hiện chẩn đoán hình ảnh bằng 18F-DOPA PET CT: cần chuyển đến cơ sở có khả năng thực hiện kỹ thuật này
💬 Góp ý bước này